Inspiration

31 août 2017

Quand le cancer et le système immunitaire se rencontrent

Tout a commencé dans un bar à vins de San Francisco. Après le travail, une foule animée occupait chaque tabouret, fauteuil et coin sombre. Dans un endroit tranquille vers l’arrière du bar, deux hommes étaient assis l’un près de l’autre, penchés sur une pile de serviettes en papier couvertes de minuscules gribouillages tracés au stylo-bille. Ils parlaient, enthousiastes.

Alors que tous les autres clients du bar s’échangeaient des potins de bureau et des projets de fin de semaine, le Dr Ira Mellman et le Dr Dan Chen discutaient d’un sujet beaucoup plus scientifique. Ils élaboraient la stratégie de leur prochaine attaque contre un ennemi commun : le cancer.

Le cancer est dû au fait que des cellules se reproduisent ou se comportent de façon anormale. Lorsqu’un cancer se développe, les cellules âgées ou endommagées restent dans l’organisme pendant que de nouvelles cellules se forment, ce qui pourrait entraîner des excroissances anormales appelées tumeurs. Le cancer peut apparaître n’importe où et, à mesure qu’il évolue, former des métastases ou se propager à d’autres parties du corps.

En 2015, la Société canadienne du cancer estimait à 2 sur 5 le nombre de Canadiens qui seront atteints d’un cancer au cours de leur vie, et à 1 sur 4 le nombre de Canadiens qui mourront d’un cancer.

Le cancer est responsable de presque 30 % de tous les décès au Canada.

Immunologistes Dr Ira Mellman et le Dr Dan Chen ont cherché une manière de comprendre et d’illustrer ce qui se passe lorsque le cancer et le système immunitaire se rencontrent.

« C’était un rêve depuis de nombreuses années, mais nous ne savions pas du tout comment le réaliser : prendre le système immunitaire d’un patient et lui apprendre à repérer et à tuer les cellules cancéreuses. »

– Dr Ira Mellman

Le Dr Ira Mellman ne rêvait pas de devenir onco-immunologue. Le New-Yorkais d’origine s’était inscrit en musique à l’Oberlin College, en Ohio, mais se découvrit d’autres intérêts dans sa classe de biologie de première année et délaissa les harmonies pour les structures cellulaires. Après avoir terminé des études doctorales et postdoctorales, le Dr Mellman décrocha un poste à Yale, où il entreprit une carrière prestigieuse en tant que membre du corps professoral, chef de département et directeur du centre de cancérologie. Mais il en voulait plus.

Pour le Dr Mellman, ce qui a pesé dans la décision de quitter un poste convoité dans une université a été l’aspect humain plus que la carrière : deux de ses enfants étaient aux prises avec une maladie inflammatoire et chaque année il voyait de plus en plus d’amis succomber aux ravages du cancer. Il a abandonné son poste de professeur pour collaborer à des recherches de pointe sur le cancer menées dans l’une des plus éminentes sociétés de biotechnologie au monde et tenter de réécrire l’histoire du cancer.

« De voir qu’il pourrait être possible d’appliquer ce que nous avions appris sur le système immunitaire au cancer, puis me voir offrir l’occasion d’aller dans l’un des meilleurs endroits pour la découverte de médicaments, je ne sais pas si c’était une obligation morale, mais c’était certainement une force de motivation pour moi. »

– Dr Ira Mellman

Le défi de l’immunité

Le système immunitaire sait reconnaître la différence entre ce qui est étranger et ce qui est normal dans le corps. Lorsqu’une substance étrangère est détectée, une réponse immunitaire se déclenche afin de protéger l’organisme des virus, bactéries et autres micro-organismes.

Environ 99,9999 % du temps, le système immunitaire accomplit un travail remarquable. Lorsqu’il faillit à la tâche – l’autre 0,0001 % du temps – c’est généralement le cancer.

Le cancer est une maladie qui dépend entièrement des altérations et des mutations que subissent certaines cellules, qui les différencient des cellules normales. Ces infimes différences définissent le cancer et lui permettent de croître graduellement, mais de façon anarchique.

Le tableau d’ensemble

Pendant des décennies, les immunologues ont démontré la capacité du système immunitaire à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses en laboratoire. Le problème, c’est qu’ils n’arrivaient pas à reproduire ces mêmes résultats de façon fiable chez des patients.

Heureusement, les chercheurs ont fait des progrès dans la compréhension de la biologie sous-jacente du système immunitaire, et se sont intéressés à plusieurs facteurs dans le microenvironnement tumoral. Un de ces facteurs est la voie de mort programmée-1 (PD-1), qui intervient normalement dans la prévention des lésions tissulaires en cas d’inflammation chronique; or, il s’est avéré que la voie PD-1 perturbe la fonctionnalité antitumorale. Entre temps, on a découvert qu’une protéine associée (PD-L1) bloquait la capacité du système immunitaire à reconnaître les cellules cancéreuses.

Avec ces nouvelles bribes d’information entrant peu à peu, Mellman et Chen ont cherché une manière de comprendre et d’illustrer ce qui se passe lorsque le cancer et le système immunitaire se rencontrent.

Le processus a demandé deux années de recherche, de mise au point de nouveaux traitement prometteurs et la découverte quasi quotidienne de nouveaux faits sur le fonctionnement du système immunitaire.

Parallèlement, des scientifiques des quatre coins de la planète ont poursuivi leurs propres travaux et mis au jour de nouveaux renseignements sur le cancer et l’immunologie, la biologie cellulaire et l’oncologie clinique.

Les thérapies biologiques font appel à des micro-organismes vivants, des substances dérivées de micro-
organismes vivants ou des versions créées en laboratoire de ces substances. Il existe plusieurs thérapies biologiques contre le cancer :

Thérapies biologiques contre le cancer Effets bénéfiques du traitement Effets secondaires possibles
Anticorps monoclonaux Les anticorps monoclonaux (AcM) aident le système immunitaire à combattre le cancer. Chaque type d’AcM a un mode d’action différent : certains « enrobent » les cellules cancéreuses et déclenchent une réponse immunitaire qui détruit ces cellules, tandis que d’autres se lient à des récepteurs sur les cellules immunitaires et les empêchent d’attaquer les propres tissus de l’organisme, y compris les cellules cancéreuses. Certains AcM entravent l’activité des protéines qui stimulent la croissance tumorale, certains stimulent l’activité des composantes du système immunitaire, et d’autres sont fixés à des substances anticancéreuses qui sont captées par les cellules cancéreuses ciblées. Nausées et vomissements, diarrhée, constipation, perte d’appétit, perte de poids, douleur ou gêne gastrique ou abdominale, inflammation intestinale, selles sanguinolentes ou noirâtres, hématurie ou mélanurie, maux de tête, étourdissements, frissons, syncope, fièvre, toux, essoufflement, infection du nez, des sinus ou de la gorge, infection pulmonaire, infection des voies urinaires, fatigue, douleurs articulaires et dorsalgie, spasmes musculaires, saignements de nez, rougeur ou démangeaison de la peau, réactions cutanées graves, enflure des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge, sepsie, douleur thoracique, rythme cardiaque rapide ou irrégulier, hypertension, aphtes buccaux, graves réactions à la perfusion, ecchymoses et saignement faciles, troubles pancréatiques, modifications des résultats des tests de santé (foie, reins, sang et enzymes), changement de l’humeur ou de la cognition, anxiété, modification de la vision, modification de la libido, irritabilité, dysfonctionnement rénal, troubles hormonaux, élévation de la glycémie, insuffisance hépatique ou inflammation du foie, perforation de l’intestin, paralysie, maladie immunitaire, récidive de l’hépatite B.
Cytokines Les cytokines sont des protéines de signalisation produites par les globules blancs qui, entre autres fonctions, aident à réguler les réponses immunitaires. Il y a deux types de cytokines synthétiques sur le marché : les interférons et les interleukines. Les deux types peuvent accroître la réponse immunitaire du corps pour tuer des cellules cancéreuses. Réactions allergiques graves, hypersensibilité aiguë, fièvre, fatigue, maux de tête, douleurs musculaires et articulaires, frissons, toux grave, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs gastriques intenses, sang ou caillots dans les selles, saignements de nez graves, teint pâle et cireux, douleur thoracique, difficulté à respirer, rythme cardiaque rapide ou irrégulier, altération de l’état mental, sensation de dépression, hallucinations, altération de l’état de conscience, étourdissements, crises convulsives, glycémie élevée, problèmes pulmonaires ou respiratoires, problèmes rénaux, diabète, œdème généralisé, sepsie, choc, troubles du métabolisme et de la nutrition, de l’appareil locomoteur, du système nerveux, du système cardiovasculaire et de l’appareil digestif.

De nombreuses recherches sont en cours dans le domaine des thérapies biologiques contre le cancer, et d’autres traitements sont toujours à l’étude.

Puis, dans ce bar à vins de San Francisco, les Drs Mellman et Chen ont commencé à tout rassembler.

« Quand une série d’événements se déroule de A à B à C, on dit qu’elle est linéaire. Dan et moi avons réalisé que les interactions entre le cancer et le système immunitaire étaient loins d’être linéaires, elles étaient plutôt circulaires. Cette série d’événements forme une boucle de rétroaction. »

– Dr Ira Mellman

Le cycle d'immunité contre le cancer

Le Dr Mellman dit que le point de départ est l’événement de reconnaissance initial. Pour qu’il y ait une forme de réponse immunitaire, le système doit avoir appris à repérer l’antigène offensant, ou substance étrangère.

En présence de cancer, une tumeur devient infiltrée par des cellules dendritiques qui accumulent toutes les substances étrangères présentes dans le corps et les transportent dans les ganglions lymphatiques. Les cellules dendritiques sont intelligentes. Le Dr Mellman les compare à des généraux de l’armée qui reçoivent l’information et la transmettent à leurs troupes pour faire exécuter le travail. Lorsque les cellules dendritiques entrent dans les ganglions lymphatiques, elles rencontrent des lymphocytes T qui circulent dans le sang, infiltrent une tumeur et détruisent les cellules cancéreuses.

Une fois que les lymphocytes T ont tué les cellules cancéreuses, le processus reprend. Les cellules cancéreuses mortes libèrent des antigènes qui sont captés par les cellules dendritiques et amenés dans les ganglions lymphatiques, ce qui déclenche la libération d’autres lymphocytes T. La réponse se répète à chaque cycle.

Diagramme Description
Le cycle d'immunité contre le cancer Avec l’immunothérapie, nous voulons déclencher le cycle d’immunité contre le cancer – sans nuire aux cellules saines.
Antigens on cancerous cell À l’étape 1, des mutations dans les cellules cancéreuses entraînent la libération de substances appelées « antigènes », ou substances étrangères, qui indiquent que les cellules cancéreuses sont différentes des cellules normales, ce qui permet au système immunitaire de les reconnaître.
Immune cells À l’étape 2, des cellules immunitaires spécialisées dans la recherche d’antigènes capturent les antigènes libérés et les amènent aux lymphocytes T, dans les ganglions lymphatiques. L’immunothérapie peut stimuler l’immunité à cette étape et à d’autres.
T-cell with antigens À l’étape 3, les lymphocytes T deviennent « sensibilisés » ou « activés » par ces antigènes étrangers, ce qui lance la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses.
Activated T-cells in the blood À l’étape 4, des lymphocytes T activés se rendent jusqu’à la tumeur en passant par les vaisseaux sanguins.
T-cell infiltrate cancer cells À l’étape 5, des lymphocytes T atteignent les cellules cancéreuses et « infiltrent » la tumeur afin de l’attaquer.
T-cells recognize cancer cells À l’étape 6, les lymphocytes T sont capables de reconnaître les cellules cancéreuses étrangères à partir des antigènes qu’elles ont libérés plus tôt.
Cancer cell death À l’étape 7, les lymphocytes T détruisent les cellules cancéreuses en lançant une série d’étapes conduisant à la mort cellulaire. C’est là où certaines immunothérapies peuvent agir sur le PD-L1 ou le PD1, et ainsi renforcer l’immunité.

« Le bar à vins était l’étape finale, indique le Dr Chen. Lorsque nous avons tout mis ensemble et dessiné les cercles tels qu’ils sont maintenant, Ira a dit « C’est le cycle de l’immunité contre le cancer », ce à quoi j’ai répondu que c’était exactement le nom que nous cherchions. »

Pour les Drs Mellman et Chen, la percée conceptuelle était de structurer la biologie en un outil qu’ils pouvaient utiliser concrètement.

« Chez n’importe quel patient, il peut y avoir un échec à n’importe lequel des nombreux points du cycle. Et si nous pouvons déterminer le point d’échec pour un patient, nous pouvons alors déterminer ce qu’il faut faire pour ce patient, explique le Dr Mellman. Une autre étape pourrait devenir un point d’échec, mais le processus continue. »

« Dan utilise l’analogie de la bicyclette, ajoute le Dr Mellman. Quand on se déplace à vélo, on n’a pas à pédaler tout le temps; suffit de démarrer. Une fois que l’engrenage et les roues commencent à tourner, le vélo roule tout seul. »

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